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Aug 01, 2023

化学的にプログラムされた STING

Nature Communications volume 14、記事番号: 4584 (2023) この記事を引用 1786 アクセス 11 Altmetric Metrics の詳細 多くの場合、免疫抑制性の腫瘍微小環境 (TME) は免疫を妨げる可能性があります

Nature Communications volume 14、記事番号: 4584 (2023) この記事を引用

1786 アクセス

11 オルトメトリック

メトリクスの詳細

免疫抑制性の腫瘍微小環境 (TME) は、免疫回避やチェックポイント阻害療法への反応を妨げる可能性があります。 STING 経路の薬理学的活性化は免疫学的にホットな TME を引き起こしますが、全身送達は望ましくないオフターゲットの炎症反応を引き起こす可能性があります。 今回我々は、非ヌクレオチド STING アゴニスト MSA-2 の構造に基づいて、エステラーゼ活性化可能なプロドラッグの小さなパネルを生成します。これらは、その後、静脈内投与用にリポソーム小胞に安定して組み込まれます。 リポソーム（SAProsome）を介して送達されるプロドラッグの薬物動態学的特性と免疫刺激能力は、遊離の薬物形態と比較して強化されています。 同系マウス腫瘍モデルにおいて異なるプロドラッグを組み込んだSAプロソーム間の有効性スクリーニングを実施することにより、優れた治療効果は、所望の腫瘍およびリンパ系区画への送達の改善に依存していることが判明した。 最良の候補である SAProsome-3 は、炎症性サイトカインの分泌を高度に刺激し、殺腫瘍性の免疫環境を作り出します。 特に、SAProsome-3 を乳がんまたは黒色腫マウス モデルに適用すると、重大な全身毒性を伴うことなく転移負担を軽減しながら、確立した腫瘍の永続的な寛解と術後の無腫瘍生存を引き出します。 要約すると、私たちの研究は、より標的を絞った、より効率的かつ安全な STING アゴニスト療法の原理の証明を確立しました。

免疫チェックポイント遮断（ICB）阻害剤（抗 PD-1/PD-L1 抗体や抗 CTLA-4 抗体など）を使用したがん免疫療法は、目覚ましい臨床的成功を収め、複数の種類のがんにおいて持続的かつ長期的な治療反応をもたらしています1。 ただし、この治療の恩恵を受ける患者はほんの一部です2。 アクセスできない腫瘍の多くは免疫学的にコールドであり、腫瘍浸潤リンパ球を欠いている一方で免疫抑制因子の豊富な浸潤を特徴とするため、免疫監視から逃れることができます3,4。 その結果、ほとんどのがんは、食品医薬品局によって承認された ICB 抗体に対して圧倒的な新規不応性を示します 5、6、7。 したがって、適応免疫応答を直接標的とするものを超える効果的な免疫療法アプローチは、多数の癌患者に利益をもたらすことが期待されており、したがって切実に必要とされている8、9、10、11。

インターフェロン遺伝子刺激因子 (STING) は、自然免疫経路を調節する細胞内シグナル伝達受容体であり、抗腫瘍免疫の開始に重要です 12。 2',3'-環状グアノシン一リン酸-アデノシン一リン酸 (cGAMP) などの内因性環状ジヌクレオチド (CDN) を介した STING の薬理学的活性化は、I 型インターフェロン (IFN) およびその他の炎症誘発性サイトカインの誘導を促進します。 これにより、樹状細胞 (DC) の活性化と腫瘍抗原の交差提示がさらに刺激され、腫瘍免疫の砂漠化が逆転します 13,14。 内因性cGAMP15、16、17を模倣するCDN誘導体の開発に多大な努力が注がれてきた。 しかし、これらのアゴニストの有効性は、代謝の不安定性と全身投与後の体からの急速なクリアランスのためにかなり損なわれています。 CDN ベースの STING アゴニストを標的細胞のサイトゾルに治療的に送達することは、分子の高い親水性と負電荷のため困難です 18,19。 さらに、静脈内に注射された小分子 STING アゴニストは、制御不能な全身播種と広範な炎症反応を引き起こす可能性があります 20。 したがって、CDN ベースの STING アゴニストに関する現在の臨床試験は直接腫瘍内注射に焦点を当てており、その臨床実施はアクセス可能な固形腫瘍患者に限定されています 21,22。 しかし、静脈内全身投与による抗腫瘍免疫の刺激は、外科的に切除不能な癌病変、特に転移した癌病変を除去する上で顕著な利点をもたらします23。 上述の課題により、がんと闘うための免疫療法試験の実施と急速な拡大のための STING 活性化システムの研究が引き起こされました。 MSA-2 は、最近開発された非ヌクレオチド STING 活性化アゴニストです。 この薬剤は動物実験で経口投与されていますが、経口でのバイオアベイラビリティーが低く、細胞質への侵入が不十分であるため、抗腫瘍効果が制限される可能性があります24。 我々は、MSA-2 分子のカルボキシル部分 (10-OH) が薬物担体との適合性の悪さの原因となっている可能性があり、これは合理的な化学的誘導体化によって改善できるのではないかと仮説を立てました。